银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病,治疗困难,常罹患终身。近几年来,不同类型的生物制剂相继问世,为银屑病的治疗提供了新方向和选择。由于生物制剂治疗银屑病疗效显著,安全性好,正逐渐受到广大皮肤
什么是痒疹型大疱性表皮松解症?为什么会引起痒疹型大疱性表皮松解症?痒疹型大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa pruriginosa,简称EBP)是一种罕见的遗传病,是营养不良
牛奶咖啡斑可以见于正常人群,也可以出现在一些严重的遗传性皮肤病中,比如1型神经纤维瘤病。显然很多人最关心的问题就是我的(我孩子的)牛奶咖啡斑,到底是正常的,还是疾病相关的?特别是,这个咖啡斑是不是提示
毛发红糠疹是一种少见的皮肤病,以广泛的可累及躯干、四肢的伴有皮岛的红斑及毛囊角化性丘疹为特点,并可伴有手足皮肤硬化、增厚和角化。毛发红糠疹可以根据发病年龄、临床特征等特点分为6个亚型。毛发红糠疹的传统治疗是光疗、应用阿维A、糖皮质激素、环孢素A、甲氨蝶呤等免疫抑制剂以及外用润肤剂。但这类药物多数有明显不良反应或者潜在肝肾功能毒性,并且仍有许多毛发红糠疹患者对这些传统治疗不敏感,或在治疗后容易复发。在毛发红糠疹发病机制研究中,发现白介素8(IL-8)、TNF-a、白介素12(IL-12)和白介素23(IL-23)等多种促炎症细胞因子的上调可能参与了本病的疾病发生发展过程。这些分子水平的病理生理机制为开发新的靶向生物制剂提供了新的思路和方向。近年来,生物制剂在毛发红糠疹的治疗中得到了一些应用,显示出了快速起效、皮损完全清除率高,以及安全性好等喜人结果。下面来给大家介绍已用于毛发红糠疹治疗的几种生物制剂。英夫利昔单抗(商品名:类克)是一种常见的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)生物制剂,超过80%常规治疗无效的毛发红糠疹患者中,使用英夫利昔单抗取得了完全缓解或部分缓解。英夫利昔单抗治疗的副作用主要包括水肿、体重增加、皮肤感染、新发白癜风、呼吸和循环障碍。其他抗TNF-α的生物制剂还有依那西普(益赛普)和阿达木单抗(商品名:修美乐),在传统治疗抵抗的人群中缓解率能达到80%~90%,不良反应包括关节炎、肝酶升高、胃肠道不适等。由于在毛发红糠疹的发病过程中,IL-12、IL-17A和IL-23这些细胞因子可以介导炎症发生,在毛发红糠疹患者的皮损部位表达水平有所升高。针对这些白介素起作用的抗体有乌司奴单抗(商品名:喜达诺,作用于IL-12/IL-23)和司库奇尤单抗(商品名:可善挺/苏金,作用于IL-17A)。在几项研究的综合分析中,大约70~80%的病人都能从这些生物制剂的治疗中获益,并且复发率低,不良反应很轻微。另外,依奇珠单抗(商品名:拓咨)是一种新型的IL-17A抗体,已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗银屑病。最近,一项I期临床试验(一种初步评估临床药理学及人体安全性的试验)也证实了其在过表达IL-17A的毛发红糠疹患者中有良好的疗效和耐受性。相信今后可供毛发红糠疹患者们可以选用的药物种类会更加广泛,治疗效果会更好。在所有毛发红糠疹类型中,V型为青少年非典型毛发红糠疹,发病年龄早,皮损范围广并且严重,病程长,患者可以出现毛囊角化、鱼鳞病样皮损及手足硬化等表现。部分可以由CARD14基因突变所致,可以出现家族多人发病的情况。该类型是所有毛发红糠疹当中治疗最为困难的类型,往往无法使用传统治疗药物(因为不良反应比较大,儿童多数无法耐受),病情迁延。生物制剂出现为V型毛发红糠疹的患儿带来了治疗的全新希望。下面我们介绍一例成功使用司库奇尤单抗(可善挺)治愈的V型毛发红糠疹患儿。患儿男性,8岁,全身皮肤红斑伴有脱屑和瘙痒3年余。患儿同时有2年的肾病综合征病史,长期口服小剂量激素治疗,但皮疹未因口服激素改善。患儿经皮肤组织病理学检查确定为毛发红糠疹,为典型V型毛发红糠疹表现。初次面诊我给于口服阿维A治疗,皮疹虽然略有改善,但全身红皮以及脱屑仍然很明显,并且患者服药过程中唇炎明显,无法耐受。在充分沟通和交流之后,患儿父母同意积极采用生物制剂进行治疗。我们对患儿使用了司库奇尤单抗(可善挺)进行皮下注射治疗。第一个月为每周一次注射,每次150mg。治疗5次后,改为每个月注射一次,每次注射的剂量仍为150mg。一个月左右,患者皮疹明显得到改善;3个月后,患者全身红皮均消退(图1),恢复正常皮肤颜色,并且脱屑完全消失,仅于膝盖及肘部遗留少数典型毛囊性角化性丘疹。患儿瘙痒症状完全消失。有意思的是,该患者在治疗毛发红糠疹的过程中,肾病综合征也得到明显的缓解,并且激素用量明显减少。随访4个月,患者没有不良反应发生,皮损维持在95%以上消退。目前仍保持每个月一次,一次150mg司库奇尤单抗(可善挺)维持注射治疗。图1 患儿治疗前后皮疹照片
毛发红糠疹是一种少见的皮肤疾病,可以引起持续的皮肤炎症反应和脱屑。该病在1835年由Claudius Tarral医生首次描述,最初被认为是一种银屑病的变体,但随后经过研究发现其属于一类独立的皮肤疾病。毛发红糠疹的发病率为1/5000~1/50000,在地域和种族上有明显的差异,但与性别则没有明显的关联。绝大多数的毛发红糠疹是后天获得性的,但也有一些属于先天遗传的,如CARD14基因突变引起的毛发红糠疹。下面就来具体给大家介绍毛发红糠疹的特点和疾病分型。北京大学第一医院皮肤性病科林志淼毛发红糠疹的发病原因迄今为止还没有被完全阐明,但目前有几种关于其发病机制的假说。在非家族性的病例中,有假说提出其发病与维生素A合成异常相关,也有假说提出与特定抗原所引起的异常免疫反应破坏角质形成细胞的分化相关,但这些假说至今仍尚未被证实。在家族性的病例中,CARD14的功能获得性突变被发现与毛发红糠疹的发病直接相关(主要是Griffiths分型的V型,下文会提到),遗传模式多为常染色体显性,但也有报道有常染色体隐性的遗传模式。CARD14编码的蛋白作用是激活NF-B(一种细胞内重要的核转录因子,参与机体的炎症反应和免疫应答等过程),突变后会扰乱一系列的炎症和免疫的过程,从而引起皮肤的病变。毛发红糠疹有多种临床表现,其最主要的特点是在红斑的基础上伴有的毛囊角化过度,表现为粗糙的丘疹,尤其是在手指的伸侧等部位,像“肉豆蔻的碎粒”一样(图1)。这些毛囊角化性丘疹也可以在患者的四肢和躯干见到。患者的皮损可以融合为大片的橙红色或红色的斑块,其间可有皮岛(即小块的正常皮肤),有时伴有瘙痒,疾病可进展为红皮病。最常见的毛发红糠疹类型典型特点是从头颈部区域起病,迅速向下发展。另外,患者的手掌和脚掌可以表现出黄到红色的蜡样的掌跖角化(皮肤角化、增厚);头皮上表现为覆盖着鳞屑的弥漫红斑,病情可快速在几周内进展为红皮病;指甲的表现为甲板增厚、颜色改变、甲下有碎片等。另外,还有可能出现干眼、睑外翻、口腔内类似扁平苔藓的改变等。图1. 典型的毛发红糠疹的患者可发生的临床表现及发生频率总结如下表(数据参考Human Phenotype Ontology):为了更好的分类和区分不同类型的毛发红糠疹,Griffiths提出了基于发病时间、形态学特征、临床病程、疾病预后等因素的分类方式,将毛发红糠疹分为5种类型,后Miralles等人提出了第VI型——与HIV感染相关的毛发红糠疹。下面就给大家介绍这几种不同类型的毛发红糠疹:1. I型,典型成人型:成人发病,全身泛发。这是最常见的类型,约占总发病人数的55%。发病通常较急,从身体上半部分起病,尤其是头颈部区域。经过数周或数月,皮损向身体下部进展,累及躯干及四肢。典型的表现为橙红色的斑块合并毛囊角化性丘疹,内部可见皮岛(图2)。手、脚掌的蜡样角化过度(图2),指甲改变如增厚及颜色改变也较常见。另外,还有部分病人出现睑外翻等表现。I型的患者预后较好,大约80%左右的病人都能在3年内自发缓解。2. II型,非典型成人型:成人发病,全身泛发,约占所有发病人数的5%。与I型不同的是,II型没有明显的从头颈部发病向下进展的过程,患者多伴粗糙和半层状的鳞屑,下肢常呈现出鱼鳞病样的鳞屑。患者还伴有掌跖角化,即手掌和脚掌表现为粗糙、层状鳞屑样的角化。另外,患者可表现出脱发的症状。这种类型的毛发红糠疹通常呈慢性过程,病史甚至可以超过20年,预后不如I型,据统计,仅有20%的患者可在3年内痊愈。3. III型,典型青少年型:青少年发病,全身泛发,约占总发病人数的10%。发病年龄约在5~10岁,与I型的临床表现类似。预后好,大多数患者的病损会在1年内自发消失。4. IV型,局限型青少年型:青少年发病,局灶型,约占总发病人数的25%。此型是青少年型中最常见的类型,主要发病的人群是青春期前的儿童。此型与其他几种类型不同之处在于病损为局限分布。典型表现是在肘部和膝部有明显界限分明的毛囊过度角化。预后相比III型稍差,3年内大约有1/3的患者可以缓解。5. V型,非典型青少年型:青少年发病,全身泛发,约占总发病人数的5%。绝大多数的家族性病例都属于此型,与CARD14基因突变相关。此型的患者表现与成人II型的表现类似,病人表现出毛囊过度角化和鱼鳞病样的鳞屑,并可出现手足硬皮病样的改变。此型发病早(生后几年内即可发病),病程长。6. VI型,HIV相关型:与HIV的感染相关,全身泛发,占总发病人数的比例痤疮、化脓性汗腺炎。另外,病情也有进展为红皮病的可能。图2. I型毛发红糠疹的典型皮疹表现下面是对几种不同类型毛发红糠疹的总结(表及图3):(本文由江星元博士主要撰写,林志淼主任负责修改)
许多家长在小宝宝洗澡的时候会突然发现,最近腹部开始出现一些小白斑。这些“白斑”除了出现在下腹部(图1),还经常会在腋下甚至前胸部大量出现。如果仔细观察,这些小“白斑”颜色是浅白色的,形状比较规则呈椭圆
产前诊断预约流程:产前诊断可以避免遗传性疾病在患者家庭中再次出现。只要家族中患者进行过相关疾病的基因检测并得到明确的结果,产前诊断可以根据基因检测结果精确进行胎儿的疾病情况诊断,确保疾病不要在家族中再
随着国内生物制剂的降价,我国的银屑病患者,特别是严重的银屑病患者,进入了生物制剂治疗的幸福时代。这是因为:1.进口的生物制剂在我国的价格基本上是全世界最低的(印度版仿制药不算);2. 医保逐渐覆盖生物
遗传性掌跖角化症是一种以手足皮肤过度增厚、角化为特征的遗传性疾病。其中,部分掌跖角化症可以出现手指、足趾屈曲、挛缩,甚至断裂,导致功能散失,又叫做残毁性掌跖角化症。Olmsted综合征是一种以多以残毁性掌跖角化及腔口周围角化,并伴有严重瘙痒及疼痛为特征的罕见皮肤遗传病,病人也可表现出广泛的脱发、关节挛缩、甲发育不良。Olmsted综合征并没有有效的治疗方法,临床常用的治疗角化性疾病的阿维A多数达不到满意效果,患者剧烈的疼痛及瘙痒往往无法完全缓解。2020年1月发表于JAMA Dermatology(美国医学会杂志,皮肤病学;国际知名医学杂志)的两篇文章介绍了Olmsted综合征的有效治疗新方法,为未来的治疗策略指出了新的方向。下面为病友们介绍最新关于Olmsted综合征治疗的学术进展。2012年,林志淼、杨勇课题组在国际上首次确定了瞬时受体电位通道V3基因(TRPV3)功能增强性突变引起了Olmsted综合征。后续研究者们证实TRPV3的激活导致EGFR(表皮生长因子受体)配体(即作用于表皮生长因子受体上的分子)的分解减少,从而使EGFR过度激活。因此,EGFR抑制剂理论上有可能缓解Olmsted综合征患者的症状。厄洛替尼是一种EGFR抑制剂,早在2004年,美国FDA就批准其用于非小细胞肺癌的靶向治疗,我国在2006年批准其临床应用,主要商品名是特罗凯。前述JAMA Dermatology两篇文章中的7例患者,都患有严重的Olmsted综合征,表现为严重的掌跖角化症及腔周角化,并伴有显著疼痛,身体活动严重受限,生长发育落后,且既往局部使用其他药物及口服阿维A效果不佳。在使用盐酸厄洛替尼治疗后,患者的症状(包括皮肤病变及瘙痒、疼痛)得到全部或基本全部缓解,患者可以站立或走路,心理状况及社会功能得到了明显改善(如下图所示)。 由于使用了抗肿瘤药物来治疗,不少患者会担心严重的不良反应。实际上,目前的靶向药物,和传统的细胞毒药物(也就是大家所了解的化疗药物)比较,不良反应是小很多的。该研究的患者年龄从1-17岁不等,在使用盐酸厄洛替尼的治疗过程中,在患者身上观察到的不良反应有——轻微的痤疮及脱发及指腹的轻微脱屑,这些患者的痤疮及脱发对局部用药的反应良好,指腹轻微脱屑的症状在调整药物剂量后消失。这些患者身上未观察到严重的药物不良反应。但其他类型EGFR抑制剂的有效性及治疗Olmsted综合征的用药剂量还需进一步研究。不过盐酸厄洛替尼的市场售价还是比较昂贵的。在上述的两篇文献中,药物的口服起始剂量为2mg/kg/天(在这7例患者中最高的起始剂量为100mg/天),如果服用这个药物,每个月的花费可能会高达万元以上。此外,治疗过程中要注意随访,医生会根据治疗效果和不良反应的发生随时调整用量。那么,什么样的掌跖角化症患者才适合上述的治疗方案呢,在确定治疗方案前又需要做什么呢?首先,患有掌跖角化症的患者需要通过与专业的皮肤科医生面诊并且进行基因检测以确定TRPV3是否为致病基因,再结合目前的症状、既往治疗方案及效果,才能确定是否合适使用盐酸厄洛替尼治疗。附:林志淼大夫出诊时间北京大学第一医院:周一上午、周三上午、周四下午优合诊所:周三夜间北京星宜诊所:周日上午本文作者:江星元博士,林志淼主任医师。参考文献:[1] Céline Greco, Stéphanie Leclerc-Mercier, Sarah Chaumon, et al. Use of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Erlotinib to Treat Palmoplantar Keratoderma in Patients with Olmsted Syndrome Caused by TRPV3 Mutations. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.[2] April Zhang, Sabine Duchatelet, Nikita Lakdawala, et al. Targeted Inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor and Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathways in Olmsted Syndrome. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.
1. 生物制剂是什么?治疗银屑病有哪些优势?答:生物制剂是一种单克隆抗体,所谓单克隆抗体就是主要针对某一个分子的靶向药物。可以比喻做战斗武器中的追踪导弹,精准进行目标打击。而在银屑病治疗里面的传统一线